Kadcyla

1 Durchstechflasche enthält 100 mg (160 mg) Pulver zur Rekonstitution 5 ml (8 ml) Trastuzumab-Emtansin-Konzentratlösung in einer Konzentration von 20 mg / ml zur Infusion nach Rekonstitution.

Aktion

Krebsmedikament. Trastuzumab-Emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das Trastuzumab enthält, einen humanisierten monoklonalen Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über eine stabile MCC-Thioetherbindung (4- cyclohexan-1-carboxylat) kovalent an DM1 (Maytansinderivat, Mikrotubuli-Inhibitor) gebunden ist . Emtansin ist der MCC-DM1-Komplex. Die Konjugation von DM1 mit Trastuzumab bewirkt die selektive Wirkung von Zytostatika gegen HER2, das Tumorzellen überexprimiert, und erhöht somit die intrazelluläre Konzentration von DM1 direkt in den Tumorzellen. Bei der Bindung an HER2 wird Trastuzumab-Emtansin durch Rezeptor vermittelt, gefolgt von einem lysosomalen Abbau, wobei DM1-haltige Kataboliten (hauptsächlich Lysin-MCC-DM1) freigesetzt werden. Der Wirkungsmechanismus von Trastuzumab-Emtansin wird durch die Aktivität von Trastuzumab und DM1 vermittelt. Trastuzumab-Emtansin bindet wie Trastuzumab an die Domäne IV der extrazellulären Domäne (ECD) des Rezeptors sowie an die Fcγ-Rezeptoren und das Komplement C1q. Darüber hinaus hemmt es die Aktivität der ECD-Domäne des HER2-Rezeptors, hemmt die Signalübertragung des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K) -Pfades und vermittelt die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren. DM1 bindet an Tubulin. Durch die Hemmung der Tubulinpolymerisation bewirken sowohl DM1 als auch Trastuzumab-Emtansin, dass Zellen in der G2 / M-Phase des Zellzyklus zum Stillstand kommen, was letztendlich zum Zelltod durch Apoptose führt. Der MCC-Linker reduziert die systemische DM1-Freisetzung und erhöht seine Konzentration an der Zielstelle. Trastuzumab-Emtansin wird dekonjugiert und dann durch Proteolyse in den Zelllysosomen abgebaut. DM1 wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP3A5 metabolisiert. Die T0.5 von Trastuzumab beträgt ungefähr 4 Tage. Es gab keine Akkumulation von Trastuzumab-Emtansin nach mehreren intravenösen Infusionen im Abstand von 3 Wochen. Das Alter hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab-Emtansin.

Dosierung

Intravenös. Das Präparat sollte von einem Arzt verschrieben und unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten hat. Patienten, die Trastuzumab-Emtansin erhalten, sollten einen HER2-positiven Krebs haben - Immunhistochemistry (IHC) Score 3+ oder Ratio ≥2 bei In-situ-Hybridisierung (ISH). Die Tests müssen mit In-vitro-Diagnosetests (IVD) mit CE-Kennzeichnung durchgeführt werden. Wenn der CE IVD-Test nicht verfügbar ist, sollte der Test mit einem anderen validierten Test durchgeführt werden. Um medizinische Fehler zu vermeiden, ist es wichtig, das Fläschchenetikett zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das zubereitete und verabreichte Arzneimittel Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) und nicht Herceptin (Trastuzumab) ist. Die empfohlene Dosis beträgt 3,6 mg / kg. wird alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht (21-Tage-Zyklus). Die Patienten sollten bis zum Fortschreiten des Tumors oder bis zum Erreichen einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden. Die Anfangsdosis sollte als 90-minütige intravenöse Infusion verabreicht werden. Die Injektionsstelle sollte aufgrund der Möglichkeit einer subkutanen Penetration des Arzneimittels während der Verabreichung engmaschig überwacht werden. Wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde, können nachfolgende Dosen als 30-minütige Infusion verabreicht werden. Die Patienten sollten während der Infusion und danach mindestens 30 Minuten lang beobachtet werden. Die Infusionsrate sollte reduziert oder unterbrochen werden, wenn beim Patienten Symptome im Zusammenhang mit der Infusion auftreten. Trastuzumab-Emtansin sollte bei lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen abgesetzt werden. Medikamente für allergische / anaphylaktische Infusionsreaktionen sowie Notfallausrüstung sollten zur sofortigen Anwendung verfügbar sein. Wenn eine geplante Dosis versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten Zyklus. Der Dosierungsplan sollte angepasst werden, um das 3-wöchige Dosierungsintervall einzuhalten. Die nächste Dosis sollte gemäß den Dosierungsempfehlungen verabreicht werden. Die Behandlung symptomatischer Nebenwirkungen kann ein periodisches Absetzen, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung umfassen. Dosisreduktionsplan (Anfangsdosis 3,6 mg / kg): erste Dosisreduktion 3 mg / kg; zweite Dosisreduktion 2,4 mg / kg Körpergewicht; Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Richtlinien zur Dosisanpassung für AST- und ALT-Erhöhungen: Grad 2 (> 2,5 bis ≤ 5 x ULN) - keine Dosisanpassung erforderlich; Grad 3 (> 5 bis ≤ 20 x ULN) - Verwenden Sie das Präparat, wenn AST / ALT auf Grad ≤ 2 (> 2,5 bis 20 x ULN) abfällt. Beenden Sie die Behandlung. Dosisanpassungsregeln für Hyperbilirubinämie: Grad 2 (> 1,5 bis ≤ 3 x ULN) - Verwenden Sie das Präparat, wenn der Bilirubinspiegel auf Grad ≤ 1 gesunken ist. (> ULN bis 1,5 x ULN), keine Dosisanpassung erforderlich; Grad 3 (> 3 bis ≤ 10 x ULN) - Verwenden Sie das Präparat, wenn die Bilirubinkonzentration auf Grad ≤ 1 abfällt (> ULN auf 1,5 x ULN), und reduzieren Sie dann die Dosis (siehe Schema zur Dosisreduktion). Grad 4 (> 10 x ULN) - Behandlung beenden. Dosisanpassungsregeln für Thrombozytopenie: Grad 3 (Thrombozytenkonzentration 25.000 bis 3) - Verwenden Sie das Präparat, wenn die Thrombozytenkonzentration ≤ 1 ist. (z. B. ≥ 75.000 / mm³); keine Dosisanpassung erforderlich; Grad 4 (Thrombozytenkonzentration 3) - Verwenden Sie das Präparat, wenn die Thrombozytenkonzentration ≤ 1 erreicht. (z. B. ≥ 75.000 / mm3) dann die Dosis reduzieren (siehe Dosisreduktionsplan). Prinzipien der Dosisanpassung bei Patienten mit ventrikulärer Dysfunktion: LVEF 45% - Therapie fortsetzen; LVEF 40% bis ≤ 45% bei gleichzeitiger Reduzierung der Ejektionsfraktion durch - das Präparat nicht verwenden; Bewerten Sie den LVEF innerhalb von 3 Wochen erneut. Wenn der LVEF immer noch ≥ 10 Prozentpunkte vom Ausgangswert entfernt ist, brechen Sie die Behandlung ab. symptomatische CHF - Behandlung beenden. Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen, da disseminierter Brustkrebs (MBC) in dieser Population nicht bekannt ist. Spezielle Gruppen von Patienten. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie 3. oder 4. Grades sollte die Therapie vorübergehend unterbrochen werden, bis ein Grad ≤2 erreicht ist. Beim erneuten Beginn der Behandlung kann erwogen werden, die Dosis zu reduzieren, wie im Dosisreduktionsplan angegeben. Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie bei Patienten ab 75 Jahren zu bestimmen. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Der potenzielle Bedarf an Dosisanpassungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann nicht ermittelt werden. Daher sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Trastuzumab-Emtansin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei der Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund der während der Behandlung beobachteten bekannten Hepatotoxizität ist Vorsicht geboten. Art zu geben. Das Präparat sollte vom medizinischen Personal aufgelöst und verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es darf nicht als Bolus oder schnelle Injektion verabreicht werden.

Indikationen

Monotherapie von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem, nicht operierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor in Kombination oder getrennt mit Trastuzumab und einem Taxan behandelt wurden. Patienten, die zuvor wegen lokal fortgeschrittener oder generalisierter Erkrankungen behandelt wurden oder die während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie einen Rückfall erlitten haben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Inhaltsstoffe der Zubereitung.

Vorsichtsmaßnahmen

Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschließlich Lungenentzündung, wurden in klinischen Studien mit Trastuzumab-Emtansin berichtet; Einige wurden mit akutem Atemversagen in Verbindung gebracht oder waren tödlich. Bei Patienten mit ILD oder Lungenentzündung wird empfohlen, die Behandlung mit dem Präparat abzubrechen. Patienten mit Dyspnoe in Ruhe, die mit Komplikationen bei fortgeschrittenem Krebs und assoziierten Krankheiten verbunden sind, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, Lungenkomplikationen zu entwickeln. Während der Behandlung mit dem Präparat wurden Hepatotoxizität und schwere Störungen der Leber und der Gallenwege, einschließlich knotiger regenerativer Hypertrophie (NRH) der Leber und Todesfälle aufgrund einer medikamenteninduzierten Leberschädigung, beobachtet; Komorbiditäten und / oder Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie ein hepatotoxisches Potenzial haben, können ebenfalls betroffen sein. Die Leberfunktion sollte vor Beginn der Behandlung und vor der anschließenden Dosierung überwacht werden. Patienten mit ALT-Grundlinienerhöhungen (z. B. im Zusammenhang mit Lebermetastasen) sind für die Entwicklung eines Leberversagens prädisponiert und haben ein höheres Risiko für eine Lebertoxizität 3. bis 5. Grades oder erhöhte Leberlaborspiegel. Fälle von NRH wurden durch Leberbiopsien diagnostiziert. Die Entwicklung von NRH sollte bei allen Patienten mit klinischen Anzeichen einer portalen Hypertonie und / oder einem zirrhoseähnlichen Bild im Leber-CT-Scan in Betracht gezogen werden, jedoch mit normalen Serumtransaminase-Spiegeln und ohne weitere Anzeichen einer Zirrhose. Wenn NRH diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit dem Präparat abgebrochen werden. Es wurde nicht bei Patienten mit Serumtransaminasen> 2,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder mit Gesamtbilirubin> 1,5 x ULN vor Beginn der Behandlung untersucht. Bei Serumtransaminaseaktivität> 3 x ULN und gleichzeitig Gesamtbilirubinkonzentration> 2 x ULN sollte die Behandlung abgebrochen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten. Während der Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko für linksventrikuläre Dysfunktionen. Bei Patienten, die mit Trastuzumab-Emtansin behandelt wurden, wurde eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) nach 50 Jahren mit einem anfänglich niedrigen LVEF (25 kg / m2) beobachtet. Standard-Herzfunktionstests (Echokardiogramm oder Radioisotopenangiographie mit mehreren Toren) sollten vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen (z. B. alle 3 Monate) durchgeführt werden. Der LVEF der Patienten zu Studienbeginn betrug in den meisten klinischen Studien ≥ 50%. Patienten mit Herzinsuffizienz, behandlungsbedürftigen schweren Arrhythmien, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung oder Atemnot in Ruhe aufgrund einer fortgeschrittenen neoplastischen Erkrankung wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei linksventrikulären Störungen sollte die Verabreichung der nächsten Dosis verschoben oder die Therapie abgebrochen werden. Die Wirkung der Trastuzumab-Emtansin-Therapie bei Patienten, die die Behandlung mit Trastuzumab aufgrund einer Infusionsreaktion abbrechen, wurde nicht untersucht. Eine Therapie mit diesem Medikament wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome abgeklungen sind. Ein erneuter Therapiebeginn sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung der Schwere der Reaktion in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte im Falle einer lebensbedrohlichen Infusionsreaktion abgebrochen werden. Die Wirkung der Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin bei Patienten, die wegen Überempfindlichkeit von Trastuzumab abgesetzt wurden, wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Trastuzumab-Emtansin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen. Die Patienten sollten auf Überempfindlichkeit / allergische Reaktionen überwacht werden. Die Symptome können mit infusionsbedingten Reaktionen identisch sein. Es wurden schwere anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Wenn eine Überempfindlichkeit (mit erhöhten Reaktionen während nachfolgender Infusionen) auftritt, sollte die Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin abgebrochen werden.Aufgrund des Risikos hämorrhagischer Ereignisse (einschließlich ZNS-, Atemwegs- und Magen-Darm-Blutungen) ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern Vorsicht geboten und eine zusätzliche Überwachung in Betracht zu ziehen. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl vor jeder Trastuzumab-Emtansin-Dosis zu überwachen. Patienten mit Thrombozytopenie (≤ 100.000 / mm3) und Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten (z. B. Warfarin, Heparin, Heparine mit niedrigem Molekulargewicht), sollten während der Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin engmaschig überwacht werden. Trastuzumab-Emtansin wurde bei Patienten mit Thrombozytenzahlen ≤ 100.000 / mm3 vor Beginn der Therapie nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Thrombozytopenie auf Grad 3 oder höher (3) sollte das Präparat erst verwendet werden, wenn die Toxizität auf Grad 1 (≥ 75.000 / mm3) abfällt. In klinischen Studien mit Trastuzumab-Emtansin ist eine periphere Neuropathie 1. Grades, hauptsächlich sensorisch, aufgetreten. Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥3 wurden von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Die Behandlung von Patienten mit peripherer Neuropathie 3. oder 4. Grades sollte regelmäßig unterbrochen werden, bis die Komplikation auf Grad ≤2 reduziert ist. Die Patienten sollten regelmäßig auf Anzeichen von Neurotoxizität überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Präparaten zu verbessern, sollte der Handelsname des verabreichten Arzneimittels klar in die Patientenakte geschrieben (oder angegeben) werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen, da in dieser Population kein verbreiteter Brustkrebs gefunden wird. Es darf nicht als Bolus oder schnelle Injektion verabreicht werden.

Unerwünschte Aktivität

Sehr häufig: Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Anämie, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Blutungen, Nasenbluten, Husten, Atemnot, Stomatitis, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen , Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparates, Arthralgie, Myalgie, Müdigkeit, Fieber, Asthenie, Schüttelfrost, Zunahme der Transaminasen. Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Überempfindlichkeit, Schwindel, Dysgeusie, Gedächtnisstörung, Syndrom des trockenen Auges, Bindehautentzündung, Sehstörungen, erhöhte Tränenflussrate, linksventrikuläre Dysfunktion, Bluthochdruck, Dyspepsie, Zahnfleischblutung, Hautpruritus, Alopezie, Nagelerkrankung , palmar-plantare Erythrodysästhesie, Urtikaria, peripheres Ödem, Anstieg der alkalischen Phosphatase, infusionsbedingte Reaktionen (Hautrötung, Schüttelfrost, Fieber, Atemnot, niedriger Blutdruck, Keuchen, Bronchospasmus, Tachykardie). Gelegentlich: Lungenentzündung (ILD), Hepatotoxizität, Leberversagen, knotige regenerative Hypertrophie, portale Hypertonie, Extravasation an der Injektionsstelle (Erythem, Empfindlichkeit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung). Zusätzlich wurde eine Hyperbilirubinämie beobachtet. In klinischen Studien traten während der Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin Erhöhungen der Serumtransaminasen (Grad 1 bis 4) auf, die im Allgemeinen vorübergehend waren. Die Erhöhung der Transaminasen war am häufigsten vorübergehend und erreichte am 8. Tag nach der Dosierung ihren Höhepunkt. Danach nahm die Toxizität auf Grad 1 ab oder löste sich vor dem nächsten Zyklus auf. Es gab auch einen kumulativen Effekt (der Prozentsatz der Patienten mit einer ALT / AST-Erhöhung vom Grad 1-2 stieg mit nachfolgenden Zyklen an). Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen zeigte die Mehrheit der Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Trastuzumab-Emtansin-Dosis eine Verringerung oder Erholung der Toxizität 1. Grades. Eine linksventrikuläre Dysfunktion wurde bei 2,2% der an klinischen Studien teilnehmenden Patienten festgestellt. In den meisten Fällen waren die LVEF-Abnahmen vom Grad 1 oder 2 asymptomatisch. Bei 0,4% der Patienten wurde eine Toxizität vom Grad 3 oder 4 beobachtet, normalerweise während der ersten Behandlungszyklen (1–2). Bei 2,2% aller Patienten wurden schwerwiegende Episoden hämorrhagischer Ereignisse (Grad ≥3) berichtet. Thrombozytopenie trat bei 24,9% der Patienten in klinischen Studien auf und war die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Therapie führte. In klinischen Studien waren Inzidenz und Schweregrad der Thrombozytopenie bei asiatischen Patienten höher. Einige Patienten, bei denen diese Komplikationen auftraten, wurden auch mit einer Antikoagulationstherapie behandelt. Es gab tödliche Blutungen und schwere Blutungskomplikationen, einschließlich ZNS-Blutungen. 5,3% der Patienten wurden positiv auf Anti-Trastuzumab-Emtansin-Antikörper getestet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Trastuzumab-Emtansin bei schwangeren Frauen wird nicht empfohlen. Bevor Frauen schwanger werden, sollten sie über die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus informiert werden. Schwangere sollten sich jedoch sofort an einen Arzt wenden. Wenn eine schwangere Frau mit Trastuzumab-Emtansin behandelt wird, wird eine genaue Überwachung durch ein multidisziplinäres Team empfohlen. Trastuzumab kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden oder Tod verursachen. Bei Kindern schwangerer Frauen, die mit dem Präparat behandelt wurden, wurden Fälle von Oligohydramnion berichtet, von denen einige zu einer tödlichen Lungenhypoplasie führten. DM1, die zytotoxische Komponente von Trastuzumab-Emtansin, kann teratogen und möglicherweise embryotoxisch sein. Frauen sollten vor Beginn der Trastuzumab-Emtansin-Therapie mit dem Stillen aufhören. Patienten können 7 Monate nach Beendigung der Behandlung mit dem Stillen beginnen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit dem Medikament und 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Emtansin eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wirksame Verhütungsmethoden sollten auch von Männern oder ihren weiblichen Partnern angewendet werden.

Bemerkungen

Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen sollten keine Maschinen fahren oder benutzen, bis diese Symptome abgeklungen sind. Informationen auf der Grundlage von SPC von 13.07.2017 Der aktuelle SmPC ist unter www.roche.pl verfügbar.

Interaktionen

In-vitro-Ergebnisse von Metabolismusstudien in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DM1 hauptsächlich durch das Enzym CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP3A5 metabolisiert wird. Die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) sollte vermieden werden, da dies die DM1-Spiegel und die Toxizität erhöhen kann. Eine alternative Formulierung, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmt, sollte in Betracht gezogen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann und wenn möglich in Betracht gezogen wird, die Verabreichung von Trastuzumab-Emtansin zu verzögern, bis die CYP3A4-Inhibitoren aus dem Kreislauf ausgeschieden sind (ca. 3 Halbwertszeiten der Inhibitoren). Wenn jedoch gleichzeitig ein starker CYP3A4-Inhibitor angewendet wird und die Behandlung mit Trastuzumab-Emtansin nicht verzögert werden kann, sollte der Patient in solchen Fällen engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Das Präparat enthält die Substanz: Trastuzumab Emtansin