Interleukin-6 ist eines der wichtigsten Signalmoleküle, die von Zellen im Immunsystem produziert werden. Obwohl Interleukin-6 eine multidirektionale Wirkung hat, besteht seine Hauptaufgabe darin, den Entzündungsprozess im Körper zu koordinieren, während dessen seine Konzentration bis zu 100-mal ansteigt.
Inhaltsverzeichnis:
- Interleukin-6 - Rolle im Körper
- Interleukin-6 - Aktivierungsmechanismus
- Interleukin-6 - Eisenstoffwechsel
- Interleukin-6 - Autoimmunerkrankungen
- Interleukin-6 - Fettleibigkeit und andere Stoffwechselerkrankungen
- Interleukin-6 - psychische Störungen
- Interleukin-6 - Bestimmung im Labor
- Interleukin-6 - Bestimmung im Labor
- Interleukin-6 - gezielte Therapien
Interleukin-6 (abgekürzt IL-6) ist ein Signalmolekül, das zur Gruppe der Zytokine gehört. IL-6 wird hauptsächlich von Zellen des Immunsystems produziert und sekretiert, wie z.
- Monozyten
- Makrophagen
- Lymphozyten
Darüber hinaus können nicht immunisierte Zellen wie:
- Fibroblasten
- Keratinozyten
- Chondrozyten
- Osteoblasten
- Endothel
Einige Krebszellen können auch IL-6 produzieren.
Interleukin-6 - Rolle im Körper
IL-6 wurde zuerst als B-Zell-Differenzierungsfaktor identifiziert. Spätere Studien haben gezeigt, dass IL-6 mehr multidirektionale und systemische Wirkungen hat, wie:
- Initiieren und Entwickeln einer Entzündungsreaktion
- Induzierung der Proteinsynthese, der sogenannten akute Phase
- Stimulation von Knochenmarkstammzellen, insbesondere aus den Linien von Granulozyten und Makrophagen
- Regulation des Knochenstoffwechsels durch Aktivierung von Osteoklasten
- Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen
- Stimulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA)
- Induzieren einer pyrogenen Wirkung durch Erhöhen der Körpertemperatur und Stimulieren der Produktion von Prostaglandinen
Interessanterweise wurde gezeigt, dass IL-6 ein Zytokin mit doppelter Aktivität ist, was bedeutet, dass es einerseits entzündungshemmende Wirkungen zeigen kann, indem es das sogenannte aktiviert des klassischen Signalwegs ist es an der Proliferation von Darmepithelzellen beteiligt und hemmt deren programmierten Tod (Apoptose). Zum anderen bewirkt es eine entzündungsfördernde Wirkung durch Aktivierung des sogenannten Signalwege, aktiviert dann das Immunsystem.
Unter physiologischen Bedingungen ist der IL-6-Spiegel im Blut niedrig. Der Hauptfaktor, der die Produktion von IL-6 stimuliert, sind bakterielle (z. B. LPS) und virale Antigene. Bei einer mikrobiellen Infektion oder einer Gewebeschädigung, die beispielsweise durch ein Trauma verursacht wird, entwickelt sich eine akute Immunantwort und der IL-6-Spiegel steigt schnell an.
Interleukin-6 - Aktivierungsmechanismus
Mikrobielle Antigene werden von zellulären TLR-Rezeptoren (Toll-like-Rezeptoren) erkannt, die unter anderem in auf der Oberfläche von Makrophagen. Darüber hinaus können nicht infektiöse Erreger wie durch Verbrennungen verursachte Gewebeschäden eine Zelllyse induzieren, die auch von TLRs erkannt werden kann. Eine Folge der TLR-Aktivierung, die die Expression von IL-6 in der Zelle induziert.
Die Leber gilt seit langem als das Hauptzielorgan für IL-6. Die Leber reagiert schnell auf das Vorhandensein von IL-6 durch die Synthese von Proteinen, den sogenannten akute Phase, einschließlich: C-reaktives Protein (CRP), Serumamyloid A (SAA), Fibrinogen, Hepcidin, Haptoglobin und Alpha-1-Antitrypsin. Daher werden in der klinischen Praxis Blutspiegel von Akutphasenproteinen verwendet, um den Schweregrad der Entzündung zu bestimmen.
IL-6 aktiviert dann eine Reihe von Immunzellen wie T-Zellen und B-Zellen, die sich in Antikörper-produzierende Plasmazellen verwandeln. Wenn IL-6 das Knochenmark erreicht, stimuliert es die Differenzierung von Blutstammzellen, einschließlich Reifung von Megakaryozyten, die Blutplättchen freisetzen. Die Zunahme der Blutplättchen ist charakteristisch für eine Entzündung.
Mittels der oben genannten Mechanismen initiiert und reguliert IL-6 die akute Entzündungsreaktion und erleichtert deren Fortschreiten in die persistierende Phase. Die Verlängerung der persistierenden Phase führt zur Akkumulation von Zellen des Immunsystems im Gewebe und deren Zerstörung. Daher muss die Produktion von IL-6 streng reguliert werden, da seine falsche Menge zur Entwicklung von entzündlichen Erkrankungen wie Krebs oder Autoimmunerkrankungen führen kann.
Interleukin-6 - Eisenstoffwechsel
IL-6 induziert die Produktion von Hepcidin, das die Regulierung des Eisenspiegels durch Beeinflussung der Eisentransportmechanismen beeinflusst. Somit hemmt Hepcidin die Eisenfreisetzung aus Makrophagen und Hepatozyten sowie deren Reabsorption im Darm.
Dieser Mechanismus hat seine biologische Rechtfertigung, da Eisenmangel während der Infektion die Vermehrung von Mikroorganismen begrenzt und einer der Mechanismen der antiinfektiösen Abwehr ist.
Die Folge einer anhaltenden Entzündung und eines Überschusses an Hepcidin ist eine Anämie, die mit chronischen Krankheiten verbunden ist.
Interleukin-6 - Autoimmunerkrankungen
IL-6 erleichtert die Entwicklung der erworbenen Immunantwort und steuert deren Verlauf. Verschiedene Populationen von Th-Lymphozyten (Helfer) spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort, und wenn sie durch geeignete Zytokine aktiviert werden, können sie in eine bestimmte Richtung der Immunantwort differenzieren.
IL-6 induziert die Differenzierung von Th-Lymphozyten in Th17-Lymphozyten, was zum Schutz vor bakteriellen oder Pilzinfektionen beiträgt. Andererseits hemmt IL-6 die Differenzierung zu Th1-Lymphozyten, die eine Rolle bei der Immunhomöostase spielen.
Es wird angenommen, dass die Störung der Regulation zugunsten von Th17-Lymphozyten an der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen beteiligt ist, da sie die Immuntoleranz gegenüber dem eigenen Gewebe stört. Während IL-6 bei vielen Infektionskrankheiten schützend wirken kann, scheint seine Aktivität der Schlüssel zum Verständnis des Pathomechanismus von Autoimmunerkrankungen zu sein.
Diese Beobachtungen werden durch Studien an Mäusen und Menschen bestätigt, bei denen die Blockierung der IL-6-Produktion die Anfälligkeit für Castleman-Krankheit, rheumatoide Arthritis oder systemischen Lupus erythematodes verringert.
Interleukin-6 - Fettleibigkeit und andere Stoffwechselerkrankungen
Derzeit wird postuliert, dass Fettleibigkeit eine Krankheit ist, die von einer leicht entzündlichen chronischen Entzündung begleitet wird. Proinflammatorische Makrophagen im pathologischen Fettgewebe sind eine der wichtigsten Quellen für IL-6 bei Menschen mit Übergewicht.
IL-6 stammt aus Fettgewebe und kann unter anderem den Stoffwechsel des Körpers beeinträchtigen. durch übermäßige Lipolyse und Triglyceridfreisetzung sowie eine Abnahme der Insulinsensitivität. Es wurde gezeigt, dass die Konzentration von IL-6 im Blut stark mit Fettleibigkeit, Insulinresistenz und dem metabolischen Syndrom korreliert.
Interleukin-6 - psychische Störungen
Sehr oft leiden Menschen mit Autoimmun- oder Stoffwechselerkrankungen an chronischer Müdigkeit, Schlafstörungen und übermäßiger Tagesmüdigkeit.
Einer der Gründe kann die Aktivierung des durch IL-6 initiierten entzündungshemmenden Weges sein, der als Verbindung zwischen dem Immunsystem und dem Nervensystem fungiert. Daher hat es die Fähigkeit, die neurohormonelle Wirtschaft zu regulieren.
Interessanterweise ist die Konzentration von IL-6 im Körper mit dem zirkadianen Rhythmus synchronisiert, wo seine Konzentration tagsüber niedriger und nachts höher ist. Dies erklärt möglicherweise das Auftreten von Schläfrigkeit auf unphysiologischen Ebenen im Laufe des Tages.
Die Fähigkeit der Entzündung, insbesondere IL-6, den Spiegel von Neurotransmittern wie Serotonin zu beeinflussen, führte zu der Annahme, dass proinflammatorische Zytokine mit psychischen Störungen wie Depressionen oder Schizophrenie assoziiert sein können. IL-6 kann die Stoffwechselwege im Gehirn beeinflussen durch:
- Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA), was zu einer erhöhten Sekretion des Stresshormons Cortisol führt.
- Senkung des Serotonin- und Melatoninspiegels infolge der Verlagerung von Tryptophan auf den Kynureninweg (Tryptophan ist eine Vorstufe für die Synthese von Serotonin und dann Melatonin)
- Neurogenese, d. h. der Prozess der Erzeugung neuer Nervenzellen (insbesondere im Hippocampus)
Es wurde gezeigt, dass Menschen, die an Depressionen leiden, die Aktivität von Zellen des Immunsystems erhöhen und die Konzentration von IL-6 in ihrem Blut erhöhen.
Diese Beobachtungen werden auch durch Studien an Laborratten bestätigt, denen bestimmte Gemische von Zytokinen subkutan verabreicht wurden.
Bei Nagetieren verursachte es typische Symptome einer Depression - Müdigkeit, Schlaflosigkeit und Appetitlosigkeit. In der wissenschaftlichen Literatur wird dies als "entzündliche Depressionstheorie" bezeichnet.
Es wurde gezeigt, dass höhere IL-6-Spiegel im Kindesalter (die beispielsweise aus traumatischen Erfahrungen resultieren können) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Depressionen und Psychosen im Erwachsenenalter verbunden sind. Erhöhte IL-6-Spiegel werden auch bei Menschen mit schwerer Schizophrenie und bipolarer Störung beobachtet. Interessanterweise sinkt sein Spiegel nach der Behandlung und in Remission signifikant.
Interleukin-6 - Bestimmung im Labor
Studien zeigen, dass der Anstieg der Konzentration von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL-6, bei älteren Menschen im Vergleich zu jungen Menschen 2-4-mal höher ist. Dieses Phänomen wird als "Entzündung" bezeichnet. Dies ist die Entzündung, die mit dem Altern einhergeht.
Obwohl die molekulare Basis dieses Phänomens noch nicht aufgeklärt ist, wird angenommen, dass es unter anderem aus resultieren kann Veränderungen in der Konzentration von Sexualhormonen mit dem Alter, da die Produktion von IL-6 von ihnen abhängt.
Bei postmenopausalen und andropausalen Patienten werden erhöhte IL-6-Spiegel im Blut beobachtet. Es wird angenommen, dass der Anstieg der IL-6-Konzentration mit dem Alter eine der Ursachen für Alterungsstörungen sein kann, die Symptomen einer chronischen Entzündung ähneln, wie Osteoporose, Anämie oder ein Anstieg des CRP-Proteins.
Interleukin-6 - Bestimmung im Labor
Unter entzündlichen Bedingungen kann sich die Konzentration von IL-6 bis zum 100-fachen erhöhen, daher kann seine Konzentration im Blut ein empfindlicher, aber unspezifischer Indikator für eine Entzündung sein. Die Konzentration von IL-6 wird aus nüchternem venösem Blut bestimmt.
Die Konzentration von IL-6 kann ansteigen in:
- bei Autoimmunerkrankungen, z. B. rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen
- neoplastisch, z.B. Darmkrebs, Leberkrebs, Lymphome
- neurodegenerative Erkrankungen, z. B. Alzheimer-Krankheit
- Lungenerkrankungen wie Asthma
- bakterielle und virale Infektionen
- Stoffwechselerkrankungen, z. B. Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, metabolisches Syndrom
- chronische Krankheit Anämie
- psychische Störungen, z. B. Depressionen, Schizophrenie
- Osteoporose
- Thrombose
- Transplantatabstoßungsreaktionen
- geburtshilfliche Komplikationen
Die Beurteilung der IL-6-Konzentration im Blut in der klinischen Praxis ermöglicht:
- Einschätzung der Schwere der Infektion
- Sepsis-Diagnose, insbesondere bei Neugeborenen
- Einschätzung der Prognose bei akuter Pankreatitis und Lungenentzündung
- frühe Risikobewertung der Transplantatabstoßung
- Überwachung des Zustands des Patienten nach Operationen
- Überwachung der drohenden Schwangerschaft
Interleukin-6 - gezielte Therapien
Angesichts der Tatsache, dass IL-6-vermittelte Entzündungen mit vielen chronischen Krankheiten einhergehen, kann dies ein wichtiges therapeutisches Ziel sein. T.
Ocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG-Antikörper, der gegen den IL-6-Rezeptor gerichtet ist. Durch die Bindung an den Rezeptor blockiert Tocilizumab seine Signalübertragung durch IL-6.
Klinische Studien mit Tocilizumab begannen Ende der neunziger Jahre und wurden erstmals 2005 in Japan offiziell für die Behandlung der Castleman-Krankheit zugelassen.
Seitdem ist Tocilizumab in über 100 Ländern als biologische Ersttherapie zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis und in Japan, Indien, den USA und der Europäischen Union für juvenile idiopathische Arthritis zugelassen.
Derzeit laufen klinische Studien, um die Wirksamkeit von Tocilizumab bei anderen chronischen Krankheiten zu bewerten.
Ein weiterer Antikörper, der den IL-6-Weg blockiert, ist Sirukumab, das derzeit klinische Studien zur Behandlung depressiver Störungen durchläuft.
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